Нелекарственная терапия и профилактика синдрома поликистозных яичников

Кузнецова И.В. 
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. ак. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация. 

Резюме. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) считается самой распространенной гинекологической эндокринопатией. Но диагностированный в соответствии с существующими критериями СПКЯ примерно в 22 % случаев не имеет клинически значимых проявлений, подтверждая гипотезу об эволюционно сформировавшемся фенотипе СПКЯ, который под действием внешних и эндогенных факторов может переходить грань здоровья. Представление о СПКЯ как об особой конфигурации женского организма дает повод для размышления на тему приемлемости терапевтических вмешательств в отсутствие клинически значимых поводов, с одной стороны, а с другой стороны, ставит вопрос о необходимости профилактики перехода фенотипа СПКЯ в болезнь. Лекарственные средства, действующие на метаболические компоненты синдрома, бесспорно, могут рассматриваться в качестве профилактической опции, когда речь идет о необходимости лечения клинически значимых состояний или снижении высокого риска осложнений, ассоциированных с СПКЯ. Однако даже фармакотерапия СПКЯ недостаточно эффективна в отсутствие коррекции образа жизни. Это определяет интерес к нелекарственным средствам, применяемым в рамках модификации образа жизни на фоне лекарственной терапии или ее альтернативы у больных СПКЯ, а также в качестве профилактики развития болезни у женщин фенотипа СПКЯ. 

Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, гиперандрогенизм, инсулинорезистентность, ожирение, образ жизни, инсулиносенситайзеры, инозитол, хром, антиоксиданты. 

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – одно из наиболее изучаемых гинекологических эндокринных заболеваний, в равной степени интересное исследователям и клиницистам. Однако, несмотря на большое число публикаций по проблеме СПКЯ, женщины, страдающие этим заболеванием, зачастую остаются неудовлетворенными назначенным лечением [1]. Терапевтические опции при СПКЯ разнообразны, но разнообразен и сам синдром, причем это относится не только к симптомам, требующим коррекции, и потребностям женщины, но также к возможным побочным реакциям на фармакотерапию и ограничениям к применению тех или иных средств. 

Консультирование больных СПКЯ оставляет желать много лучшего. В процессе общения с врачом пациентки часто получают некорректную информацию, связанную как с недостаточными знаниями или умением доносить свои знания у врачей, так и с недопониманием у женщин. Эта некорректная информация глобально делится на два типа [1]: 1) женщина с СПКЯ неспособна забеременеть без медицинской помощи; 2) СПКЯ можно вылечить. 

Бесспорно, первый тип нередких, к сожалению, заявлений врачей просто неприемлем. Во-первых, один из фенотипов СПКЯ (гиперандрогенизм + поликистозная морфология яичников) не ассоциирован с бесплодием. Во-вторых, даже при ановуляторных фенотипах заболевания возможность спонтанной овуляции и беременности сохранена. Но самое главное – осознание своей неспособности к зачатию становится для женщины тяжелейшим испытанием, которое ухудшает шансы на благоприятные исходы терапии, в том числе терапии бесплодия. 

Второй тип ложной информации дает женщине напрасные ожидания, которые не могут оправдаться. СПКЯ – особое состояние женского организма, сформировавшееся эволюционно и существующее, вероятно, более 50 000 лет [1]. В давно минувшие времена женщины с СПКЯ имели преимущества благодаря своим особенностям: ранний пубертат и маскулинизация давали им больше шансов на выживание, а инсулинорезистентность обеспечивала повышенную устойчивость в неблагоприятных условиях внешней среды [2], как и сниженная фертильность наряду с большей продолжительностью репродуктивного периода жизни [3]. Имея сниженную фертильность, но отнюдь не бесплодие, носительницы фенотипа СПКЯ передавали его своим дочерям, формируя когорту «особенных» женщин. Это представление о синдроме как о специфическом женском фенотипе, не являющемся болезнью, подтверждается известным фактом: около 22 % женщин с установленным по существующим критериям диагнозом СПКЯ не имеют никаких клинических симптомов [4]. 

При всей отвлеченности размышлений о фенотипе СПКЯ понимание синдрома как базовой конфигурации женского организма важно с практических позиций. С одной стороны, врач не может и не должен обещать женщине излечение от болезни, поскольку метаболические и гормональные особенности СПКЯ являются частью гомеостаза организма. С другой стороны, эти особенности далеко не всегда представляют собой болезнь и становятся ею скорее под действием различных факторов внешней и внутренней среды, переходя тонкую грань между здоровьем и нездоровьем. Следовательно, стратегия ведения женщин с фенотипом СПКЯ должна быть направлена прежде всего на профилактику возникновения болезненных симптомов, а лечению подлежит не сам СПКЯ, а те его проявления, которые нарушают качество жизни женщины, вмешиваются в ее репродуктивные планы или определяют риски тяжелых заболеваний в будущем. 

В соответствии с данной позицией оценка эффективности терапии должна основываться на клинически значимых исходах. Объединенные в несколько доменов, эти исходы являются предметом интереса научных исследований и ложатся в основу создания клинических рекомендаций [5]. В числе общих клинически значимых результатов терапии СПКЯ – индекс массы тела (ИМТ), качество жизни, удовлетворенность лечением. Помимо них, рассматриваются еще 6 категорий, включающих 30 специфичных для СПКЯ исходов: 

• 8 метаболических исходов (окружность талии, сахарный диабет 2-го типа, инсулинорезистентность, нарушенная толерантность к глюкозе, артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, липидный профиль, венозная тромбоэмболия); 
• 7 репродуктивных исходов (клиническая беременность – жизнеспособная беременность, подтвержденная ультразвуковым исследованием, клинический и биохимический гиперандрогенизм, регулярность менструаций, репродуктивный гормональный профиль, хроническая ановуляция, успех стимуляции яичников, включая число фолликулов ≥ 12 мм, частота и тяжесть синдрома гиперстимуляции); 
• 10 исходов беременности (живорождение, выкидыш, мертворождение, неонатальная смертность, гестационная прибавка в весе, гестационный диабет, преждевременные роды, гипертензивные осложнения беременности, вес новорожденного, врожденные пороки развития); 
• 3 психологических исхода (депрессия, тревожность, нарушения пищевого поведения); 
• 1 онкологический исход (аномальная пролиферация эндометрия, включая гиперплазию и рак); 
• 1 исход долгосрочной перспективы (долгосрочные исходы метаболизма и развития потомства). 

В действующих клинических рекомендациях содержатся следующие положения по лечению больных СПКЯ, не планирующих беременность в данное время [6–12]: 

• при рекомендации медикаментозного лечения важно учитывать личные характеристики, предпочтения и жизненные планы пациентки; 
• при назначении лекарственной терапии необходимо учитывать и обсуждать соотношение пользы и риска терапии до начала лечения; 
• комбинированные оральные контрацептивы (КОК), метформин и другие медикаментозные средства не имеют аннотированного показания к применению при СПКЯ, т. е. рекомендуются не по назначению (off label), однако их использование не по назначению основано на доказательствах и разрешено во многих странах. 

Подход к терапии СПКЯ должен быть целостным и включать фармакотерапию наряду с образованием пациентов, модификацией образа жизни и др. В контексте этой стратегии первостепенное значение имеют мероприятия, позволяющие «приспособить» измененный метаболизм носительниц фенотипа СПКЯ к современным условиям внешней среды. 

Взаимосвязь эндокринных и метаболических компонентов СПКЯ 
Эндокринной особенностью фенотипа и болезни СПКЯ является избыток андрогенов, метаболической – инсулинорезистентность [13]. 

В основе гиперандрогенизма при СПКЯ лежит зависимая от лютеинизирующего гормона (ЛГ) продукция овариальных андрогенов, хотя обусловленный стимуляцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) биосинтез андрогенов в надпочечниках может вносить приблизительно 25 % вклада в гиперандрогенемию. Причиной избыточного синтеза андрогенов периферическими эндокринными железами считается их первичная дисфункция, связанная с повышенной чувствительностью клеток к сигналам гипофизарных гормонов. 
Резистентность к инсулину при СПКЯ документально подтверждена эугликемическим гипергликемическим клэмп-тестом у 75 % худых женщин и 95 % женщин с избыточным весом [14]. Происхождение данного феномена при СПКЯ связывают с тем же механизмом нарушения передачи гормонального сигнала, который задействован при формировании гиперандрогенизма, но, в отличие от сигналов ЛГ и АКТГ, сигнал инсулина репрессируется. 

Гиперинсулинемия, возникающая в результате инсулинорезистентности, может сопровождать гиперандрогенизм и приводить к метаболической дисфункции у больных СПКЯ. Действуя как синергист ЛГ, инсулин стимулирует андрогенную продукцию в яичниках и одновременно редуцирует синтез связывающего половые гормоны глобулина (ГСПГ) в печени, что повышает циркулирующие уровни общего и свободного тестостерона. Более того, избыток инсулина нарушает созревание фолликулов, вызывая их преждевременную лютеинизацию путем up-регуляции рецепторов ЛГ в клетках гранулезы фолликулов. 

Врожденные особенности фенотипа СПКЯ не детерминируют клинически значимые проявления гиперандрогенизма и инсулинорезистентности; симптомы болезни СПКЯ возникают вследствие действия дополнительных факторов. Вероятно, самым важным из них следует признать избыточное накопление висцерального жира [15]. 

Жировая ткань играет огромную роль в эндокринно-метаболическом статусе у обоих полов как в норме, так и в патологии. Патофизиологическое значение в развитии эндокринно-метаболических расстройств имеет преимущественно висцеральный жир ввиду его повышенного липолитического ответа на катехоламины [16]. Увеличение липолиза обусловливает печеночную резистентность к инсулину из-за липотоксичности избытка свободных жирных кислот, циркулирующих в портальном кровотоке. Природа взаимосвязи мышечной инсулинорезистентности неясна, в ее основе предполагается печеночно-мышечное взаимодействие с главной ролью фактора роста фибробластов 19 (FGF19) [17]. 

Взаимосвязь ожирения и гиперандрогенизма не столь однозначна. Принято считать, что дисфункция адипоцитов в большей степени характеризует жировую ткань с гипертрофированными клетками и выражается в воспалении, инфильтрации макрофагами, апоптических процессах [18], которые могут нарушать чувствительность к инсулину. В исследованиях на лабораторных животных избыточное воздействие андрогенов в раннем постнатальном и перипубертатном периодах жизни было связано с увеличением размера адипоцитов в подкожных и висцеральных жировых депо и развитием резистентности к инсулину у самок [19]. Однако пренатальное воздействие тестостерона приводило к уменьшению размера адипоцитов [20], что позволяет предположить зависимость эффектов андрогенов от временно́ го интервала их действия и (или) от его продолжительности, а также от природы андрогенов. 

Конверсия андростендиона в тестостерон обеспечивается альдо-кето-редуктазой 1С3 (AKR1C3), а повышенная активность этого фермента связана с сохранением запаса липидов в подкожной жировой ткани у больных СПКЯ с избыточным весом. Поскольку подкожный жир обладает меньшей эндокринной и метаболической активностью по сравнению с висцеральным, высокие значения отношения тестостерон/андростендион в плазме крови позволяют говорить о благоприятном метаболическом прогнозе у данной категории пациенток с нормальной массой тела [21]. Эту гипотезу подтверждает позитивная корреляция отношения тестостерон/андростендион с уровнем адипонектина плазмы крови. 

Адипонектин выполняет защитную функцию, препятствуя развитию эндокринно-метаболических нарушений и их последствий. Влияя на биосинтез белков в печени, адипонектин повышает уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [22] и продукцию ГСПГ [23]. Следует отметить, что у женщин с ожирением указанный феномен исчезает [21], что подчеркивает значимость ожирения в формировании осложнений СПКЯ.

Таким образом, в причинно-следственной связи между ожирением и гиперандрогенизмом представляется более вероятным формирование избыточного синтеза андрогенов в результате метаболической дисфункции, связанной с висцеральным ожирением. Сам факт висцерального ожирения чрезвычайно важен в отношении неблагоприятного прогноза течения СПКЯ [24], поэтому вне зависимости от характеристик взаимосвязи эндокринных и метаболических компонентов ИМТ, превышающий 27 кг/м2 , при окружности талии более 80 см может считаться одним из признаков перехода фенотипа СПКЯ в болезнь. 

Висцеральный избыток жира и сопровождающие его метаболические альтерации определяют ухудшение не только эндокринного статуса, они вносят значительный вклад в развитие осложнений СПКЯ многочисленными патофизиологическими путями. Главными из них представляются воспаление и окислительный стресс. 

Избыток свободных радикалов возникает в результате многих причин, включая инсулинорезистентность, гипергликемию, дислипидемию и другие метаболические аномалии, свойственные ожирению. В частности, при инсулинорезистентности возникает дефицит глюкозы как субстрата для выработки аденозинтрифосфата (АТФ) в инсулин-зависимых тканях (печень, мышцы), что влечет за собой переключение на окисление жирных кислот с повышением образования свободных радикалов, истощением антиоксидантной системы и ведет к окислительному стрессу.

В условиях избыточного образования свободных радикалов нарушается активность NO-синтазы (NOS), различные изоформы которой обнаружены в инсулинзависимых тканях, в том числе скелетных мышцах. Репрессия NOS приводит к снижению процесса окисления L-аргинина и синтеза оксида азота (NO) – важнейшего медиатора многочисленных биологических процессов, среди которых утилизация глюкозы и реализация сигнала инсулина. Известно, что блокада фермента связана с уменьшением накопления гликогена под действием инсулина, и это еще в большей степени усугубляет метаболические нарушения. Но не менее важны последствия окислительного стресса для сосудов, где нарушение синтеза NO меняет баланс эндотелиальных факторов в сторону повышения вазоконстрикторных, провоспалительных и тромботических свойств сосудистой стенки, угрожая многочисленными осложнениями [25].

Глобальный кардиометаболический риск, ассоциированный с СПКЯ, включает сахарный диабет (СД) 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), дислипидемию, абдоминальное ожирение с нарушением морфологии и функции жировой ткани, синдром апноэ во сне [12, 26, 27]. Эти состояния можно и нужно предотвращать, используя правильные стратегии коррекции эндокринных и метаболических компонентов СПКЯ. 

Средства контроля массы тела при СПКЯ 
Лишний вес у носительниц фенотипа СПКЯ встречается чаще, чем у других женщин, и представляет собой серьезную проблему не только с точки зрения возможных негативных последствий для здоровья, но также и отрицательного влияния на самооценку и отношения к своему телу, особенно у подростков и молодежи. Первостепенную роль в профилактике и лечении ожирения при СПКЯ играет модификация образа жизни [28]. 

Сбалансированное питание и физическая активность лежат в основе приспособления фенотипа СПКЯ к современным условиям. Важно донести до пациентки, что под физической активностью понимаются не посещение тренажерного зала или занятия спортом, а увеличение физической нагрузки в повседневном графике жизни и заполнение аэробными упражнениями свободного времени. Другими словами, женщине надо советовать при любой возможности заменять транспорт ходьбой или ездой на велосипеде, увеличивать в своей профессиональной и домашней работе долю энергозатратных видов деятельности, предпочитать активный отдых с физической нагрузкой пассивному расслаблению. Сбалансированное питание, в свою очередь, подразумевает ограничение калорийности пищи (1200–1500 ккал/ день) с учетом индивидуальных потребностей в энергии, массы тела и уровня физической активности. 

Фармакологические средства и тем более бариатрическая хирургия рекомендуются при безуспешности модификации образа жизни. С сожалением следует признать, что роль фармакологических средств для снижения массы тела в терапии СПКЯ остается неясной. При достаточно большом внимании к проблеме лечение ожирения не учитывает ни гендерные различия, ни особенности метаболизма, привнесенные самим СПКЯ. Поэтому до настоящего времени не существует никаких специальных подходов, разработанных для пациенток с СПКЯ и ожирением, и терапия последнего базируется на принципах, разработанных для популяции в целом.

Фармакотерапия инсулинорезистентности при СПКЯ 
Женщины с СПКЯ часто получают рекомендации о приеме инсулиносенситайзеров ввиду доказанного участия в патогенезе заболевания инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, причем не имеет значения наличие или отсутствие у пациенток ожирения 
В качестве средства, улучшающего чувствительность тканей к инсулину, у больных СПКЯ обычно используется метформин. Целесообразность назначения метформина для осуществления конкретных клинических задач подтверждена большим числом исследований и их систематических обзоров [29–36]. Неспецифические защитные эффекты метформина, полученные в исследованиях среди больных СД 2-го типа [37], по-видимому, могут быть экстраполированы на популяцию больных СПКЯ. Результаты проведенных среди женщин с СПКЯ исследований свидетельствуют о том, что метформин эффективен в целом и (или) в определенных подгруппах в отношении снижения веса, ИМТ, соотношения окружностей талии и бедер (ОТ / ОБ), уровней тестостерона и триглицеридов у женщин с СПКЯ. Доказательства метаболической пользы были, однако, сильнее у женщин с повышенным ИМТ. 

С одной стороны, в мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), посвященных сравнению метформина и терапевтической модификации образа жизни, не было выявлено существенных различий по нормализации менструального цикла, редукции инсулинорезистентности и повышению уровней ГСПГ [38]. 

С другой стороны, в мета-анализе, включившем 12 РКИ, в том числе плацебо-контролируемые, было показано, что применение метформина вместе с коррекцией образа жизни имеет преимущества перед модификацией образа жизни как единственного метода лечения. При использовании метформина на протяжении 6 месяцев достигалось более значимое снижение ИМТ (р = 0,0005), редукция подкожного жира (р = 0,01) и повышение числа менструальных циклов (р = 0,006) [39]. Исходя из результатов двух цитируемых мета-анализов можно сделать однозначный вывод о том, что использование метформина как лекарственного средства без сопутствующей коррекции образа жизни является недостаточно эффективным, и все рекомендации по применению метформина у больных СПКЯ должны даваться одновременно с консультацией по правильному питанию, увеличению физических нагрузок и др. 

Таким образом, метформин в дополнение к модификации образа жизни может быть рекомендован взрослым женщинам с диагнозом СПКЯ для снижения веса при ИМТ ≥ 25 кг/м2 , улучшения гормональных и метаболических характеристик. Метформин в дополнение к модификации образа жизни можно назначать подросткам с установленным СПКЯ или симптомами СПКЯ без подтвержденного диагноза. Метформин может принести существенную пользу в группах высокого метаболического риска, включая лиц с факторами риска СД 2-го типа, нарушенной толерантностью к глюкозе или в этнических группах высокого риска.

При назначении метформина необходимо учитывать следующие обстоятельства: 

1. Предметом индивидуального обсуждения должны быть побочные эффекты, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в животе), которые отмечают от 10 до 64 % женщин. Эти реакции обычно протекают в легкой форме и проходят самостоятельно, но иногда становятся причиной отказа от приема препарата [40]. Серьезные нежелательные явления редки и встречаются в первую очередь у лиц с сопутствующими хроническими заболеваниями [41], но их тоже надо принимать во внимание. 
2. Метформин первоначально назначается в низкой дозе, с шагом 500 мг 1–2 раза в неделю, а применение препаратов с пролонгированным высвобождением действующего вещества может минимизировать побочные эффекты. 
3. Использование метформина представляется безопасным в долгосрочной перспективе, исходя изданных по его применению другими группами пациентов. Тем не менее в популяции молодых женщин, планирующих беременность, существует специфический риск длительного приема метформина – развитие дефицита витамина В12 [42] и снижение фолатного статуса. В связи с этим назначение метформина требует определения текущих потребностей женщины. 
4. В большинстве стран, в том числе в России, метформин, несмотря на поддержку его применения в национальных и международных клинических рекомендациях, не имеет аннотированного показания к назначению при СПКЯ. Следовательно, пациентка должна быть предупреждена о приеме препарата off label и с ней необходимо обсудить преимущества и возможные побочные эффекты терапии для принятия информированного решения 

Признавая роль метформина как средства метаболического контроля СПКЯ, следует признать ограничения данного метода терапии, связанные как с отсутствием аннотированного показания, так и с возможными побочными реакциями. Бесспорно, для рекомендации терапии метформином нужны достаточные основания, и если среди больных СПКЯ такие основания можно найти, то у женщин с фенотипом СПКЯ профилактическое применение метформина не приветствуется. Следовательно, сохраняется актуальность поиска иных путей улучшения чувствительности тканей к инсулину и коррекции/профилактики других аномалий метаболизма при СПКЯ, а также способов оптимизации лечения метформином и других методов фармакотерапии. 

Альтернативные средства контроля инсулинорезистентности 
Нелекарственную альтернативу метформину представляет инозит (мио-инозитол и D-хиро-инозитол) – молекула, которая действует как вторичный мессенджер и играет важную роль в передаче сигналов инсулина [43]. По химической структуре инозит относится к витаминоподобным веществам, принадлежит к группе сахаров, но, несмотря на свое сходство с молекулой глюкозы, не считается реальным нутриентом, поскольку может синтезироваться в организме [44]. Семейство инозита представлено 9 стереоизомерами, которые широко распространены в природе, два из них, в том числе мио-инозитол, принимают участие в регуляции гомеостаза углеводного и жирового обмена, включая стероидный метаболизм. 

На периферическом уровне мио-инозитол превращается в D-хиро-инозитол с помощью специфической инсулинозависимой эпимеразы. Активность этого фермента различается в разных тканях, вероятно, из-за специфических потребностей двух разных молекул. Существует предположение, что в яичниках женщин с СПКЯ повышается активность эпимеразы, что приводит к локальному дефициту мио-инозитола, что, в свою очередь, может стать причиной снижения качества ооцитов, ухудшения передачи сигналов ФСГ и развития синдрома гиперстимуляции яичников, что ухудшает результаты ЭКО [72]. 

В репродуктивной ткани, такой как яичник, миоинозитол регулирует поглощение глюкозы и передачу сигналов ФСГ, тогда как D-хиро-инозитол отвечает за опосредованную инсулином выработку андрогенов. Поэтому мы можем говорить о «парадоксе D-хиро-инозитола»: несмотря на то что он оказывает благоприятный эффект при лечении пациентов с СПКЯ для снижения инсулинорезистентности, он не оказывает никакого эффекта на уровне яичников [70, 71]. 

Концентрация мио-инозитола очень высока в тканях, особо нуждающихся в глюкозе (головном мозге и сердечной мышце), где он поддерживает внутриклеточное образование вторичных мессенджеров инсулина: фосфо-мио-инозитол-3-фосфата и инозитол-фосфатгликана [45]. Помимо этого, мио-инозитол уменьшает высвобождение жирных кислот из жировой ткани, подавляя активность аденилил-циклазы [45]. 

Кроме участия в углеводном и жировом обмене, инозитолы глубоко вовлечены в физиологию репродукции [46]. У женщин мио-инозитол действует как вторичный мессенджер фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), включаясь в опосредованные ФСГ пути регуляции пролиферации и созревания клеток гранулезы фолликула. В рамках этого действия миоинозитол модулирует продукцию антимюллерова гормона (АМГ), играя одну из ведущих ролей в детерминации созревания и транспорта яйцеклетки, обеспечении качества эмбриона [47]. 
Теоретическая польза приема инозитола подтверждена в клинических испытаниях. В частности, у подростков 13–16 лет с СПКЯ и ожирением использование мио-инозитола приводило к существенному снижению веса и ИМТ, а также улучшало метаболические и гормональные параметры [48]. В группе подростков 17–19 лет добавление мио-инозитола к терапии КОК предохраняло от прибавки в весе и повышения ИМТ и улучшало метаболический профиль пациенток. 

В открытом проспективном исследовании, проведенном среди 3602 бесплодных женщин, прием миоинозитола (4000 мг/сут) вместе с фолиевой кислотой (400 мкг/сут) в течение 2–3 месяцев дал следующие результаты [49]. У 70 % женщин восстановилась овуляция, у 15,1 % наступила беременность. Уровень тестостерона снизился от 96,6 до 43,3 нг/мл, содержание прогестерона повысилось от 2,1 до 12,3 нг/мл после 12 недель терапии (p < 0,05). На втором этапе исследования прием мио-инозитола женщинами в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) показал лучшие результаты по числу отобранных ооцитов по сравнению с группой, получавшей плацебо. Продолжительность стимуляции в группе, принимавшей инозитол, составила 9,7 дня по сравнению с 11,2 дня в группе плацебо при сопоставимом количестве использованного ФСГ. В мета-анализе исследований эффективности применения мио-инозитола в программах ЭКО была обнаружена достоверная редукция как продолжительности стимуляции яичников (р = 0,0007), так и дозы требуемых для стимуляции гонадотропинов (р < 0,0001) [50]. 

В исследованиях, сравнивавших эффекты миоинозитола и метформина, не было получено достоверной разницы по их влиянию на уровни инсулина натощак, инсулинорезистентность, концентрации тестостерона, ГСПГ и ИМТ [51], а также клинически значимые исходы в программах ЭКО [52]. При этом хорошая переносимость мио-инозитола создавала ему преимущества перед метформином. 

Преимущества инозитола перед лекарственной терапией инсулинорезистентности становятся очевидными во время беременности, когда возможности применения метформина ограничены. В недавнем РКИ, проведенном среди 223 беременных женщин с избыточным весом, прием мио-инозитола на протяжении всей беременности и трех недель после родов показал достоверную редукцию частоты гестационного сахарного диабета (ГСД) по сравнению с группой, получавшей плацебо [53]. Одновременно было продемонстрировано снижение частоты артериальной гипертензии во второй половине беременности у женщин, принимавших мио-инозитол. Систематический обзор и мета-анализ 4 РКИ с участием 586 беременных женщин с факторами риска развития ГСД продемонстрировал, что прием мио-инозитола связан не только с более низкой частотой развития этого осложнения гестации, но и с более низкими показателями перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) по сравнению с плацебо [69]. 

К настоящему времени проведено достаточно много исследований эффектов применения инозитола у пациенток с СПКЯ, однако их мета-анализы далеко не всегда дают однозначные заключения. В Кокрановском систематическом обзоре [54] не было обнаружено убедительных данных о пользе применения препарата по сравнению с плацебо в отношении ИМТ, овуляции, концентраций тестостерона, триглицеридов, холестерина, глюкозы и инсулина в крови. Единственным положительным аспектом, на который указывалось в публикации, было повышение сывороточного ГСПГ. Следует заметить, что этот систематический обзор в большей степени был акцентирован на метформине, что, вероятно, сказалось на подборке статей. Результаты других мета-анализов отличались от приведенных данных. 
В мета-анализе, собравшем данные РКИ по эффективности мио-инозитола в лечении больных СПКЯ, было показано существенное снижение уровня инсулина натощак (р = 0,009) и индекса HOMA-IR, косвенно отражающего инсулинорезистентность (р = 0,041) [55]. Одновременно наблюдалось достоверное повышение уровней ГСПГ (р = 0,425), но только у тех пациенток, которые принимали мио-инозитол по крайней мере 24 недели.

Согласно заключению двух мета-анализов прием инозитола был связан с существенным увеличением частоты овуляции (ОР 2,3; 95 % ДИ 1,1–4,7) и нормализацией длительности менструальных циклов (ОР 6,8; 95 % ДИ 2,8–16,6) [56], а также улучшением индекса HOMA-IR, более значимым по сравнению с плацебо (р = 0,0005), и повышением уровня эстрадиола (р = 0,03) [57]. Ряд исследований позволяют предположить, что инозитол может использоваться для профилактики и лечения ГСД [58]. Однако литературные данные по проблеме применения инозитола у больных СПКЯ ограниченны, и многие ключевые вопросы остаются нерешенными [56], требуя продолжения исследований. 

Действующие клинические рекомендации содержат следующие позиции относительно применения инозитола пациентками с СПКЯ: 

• инозитол (в любой форме) в настоящее время следует рассматривать как экспериментальную терапию при СПКЯ; появляются новые данные об эффективности инозитола, указывающие на необходимость проведения дальнейших исследований; 
• женщинам, самостоятельно принимающим инозитол или использующим другие дополнительные методы лечения, рекомендуется проконсультироваться со своим врачом. 

Таким образом, несмотря на недостаточное для убедительного заключения о пользе инозитола число доказательств, существуют данные, указывающие на преимущества инозитола в отношении метаболических, гормональных и репродуктивных характеристик у больных СПКЯ. Поскольку это средство свободно доступно как пищевая добавка и обладает хорошим профилем переносимости и безопасности, оно имеет все шансы войти в список рекомендованных методов терапии СПКЯ при накоплении положительных результатов РКИ о его эффективности. 

Заметим, что в клинических рекомендациях инозитол позиционируется в виде метода терапии СПКЯ – исключительно редкий случай по отношению к пищевым добавкам. В рамках модификации образа жизни у больных СПКЯ и носительниц фенотипа СПКЯ применение инозитола не вызывает ни малейших сомнений как стратегия улучшения исходов заболевания и долговременной профилактики его возникновения или прогрессии. 

Комплексные средства с мио-инозитолом 
На фармацевтическом рынке присутствует немало пищевых добавок с мио-инозитолом и другими компонентами, потенциально полезными для контроля эндокринных и метаболических нарушений при СПКЯ. Традиционным компонентом таких средств является фолиевая кислота, значимость которой в поддержке фертильности, физиологического течения беременности и развития плода хорошо известна [49, 59, 60], а также витамин D [60, 61], имеющий не менее мощную доказательную базу положительного влияния на фертильность, и различные минералы. 

С позиций улучшения метаболических исходов СПКЯ представляет особый интерес микроэлемент хром, не столь часто применяемый в рамках нутритивной поддержки. Между тем проведенные к настоящему времени исследования свидетельствуют, что дотация хрома у пациенток с СПКЯ приводит к достоверному снижению ИМТ на 2,37 кг/м2 (р = 0,001), уровня инсулина натощак на 0,86 мМЕ/мл (р = 0,001) и концентрации свободного тестостерона на 0,52 пг/мл (р = 0,001) [62]. Эти данные подтверждаются не во всех исследованиях, но в мета-анализе, включившем 5 РКИ, было показано достоверное снижение индекса HOMA-IR (p < 0,001) при использовании пищевых добавок с хромом [63]. 

Из растительных веществ в контексте лечения СПКЯ интерес представляет эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), один из главных компонентов экстракта листьев зеленого чая. Сильные антиоксидантные способности катехинов полезны в терапии и профилактике разнообразных заболеваний, включая расстройства обмена веществ, онкологическую патологию и репродуктивные нарушения [64–66]. На экспериментальных моделях продемонстрировано улучшение показателей фертильности при дотации EGCG [67]. В отдельных исследованиях были показаны такие положительные результаты применения EGCG у больных СПКЯ, как редукция массы тела при исходном ожирении, снижение уровней инсулина натощак и концентрации тестостерона [68]. Следует признать, что подобных исследований слишком мало, их результаты противоречивы и не дают возможности позиционировать EGCG в качестве самостоятельного средства терапии СПКЯ. Но в комплексном лечении молекула, обладающая столь разносторонними свойствами, несомненно, способна поддержать позитивные метаболические и эндокринные эффекты мио-инозитола, добавив полезную при СПКЯ активность по сдерживанию вялотекущего воспаления и избыточной пролиферации.

Синергичное сочетание перечисленных компонентов представлено в комплексе Витажиналь^® Инозит, основу которого составляет мио-инозитол. Согласно ранее проведенным исследованиям при СПКЯ оптимальные дозировки мио-инозитола 2000–4000 мг, которых можно достичь при приеме 2–4 саше Витажиналь^® Инозит. При этом суточные дозы и других компонентов могут достигать уровня оптимальной потребности для пациенток с СПКЯ. Профилактические возможности комплекса Витажиналь^® Инозит могут использоваться также у женщин с фенотипом СПКЯ без клинически значимых проявлений болезни, в таких случаях будет достаточно 1 саше 2 раза в день в соответствии с целью мягкого контроля перехода фенотипа СПКЯ в болезнь. Продолжительность приема от 3 месяцев. При необходимости курсы можно повторить. 

Витажиналь^® Инозит можно использовать больным СПКЯ в качестве дополнительного источника инозитола и других элементов с целью поддержки контроля метаболических и эндокринных отклонений и усиления позитивных эффектов лекарственной гормональной и негормональной терапии, таких как восстановление овуляции и фертильности у женщин, планирующих беременность, снижение проявлений симптомов гиперандрогении, а также в качестве комплексной профилактики и лечения гестационного сахарного диабета.  

Заключение 
СПКЯ является хроническим заболеванием, требующим постоянного контроля с целью улучшения качества жизни и профилактики многочисленных рисков, связанных со здоровьем. Помимо гормональной терапии, в арсенале врача существует достаточно большой спектр негормональных средств, которые внесены в международные клинические рекомендации и могут использоваться у женщин с СПКЯ. Выбор того или иного средства должен аргументироваться конкретной клинической задачей и особенностями паттерна СПКЯ в индивидуальных случаях. 

Конфликт интересов 
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.