Ключевые микронутриенты репродуктивного периода – фолаты и докозагексаеновая омега-3 полиненасыщенная жирная кислота – в профилактике перинатальной депрессии

Е.В.Ших, А.А.Махова 
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация 

Снижение обеспеченности микронутриентами, необходимыми для нейротрансмиттерной системы, является одной из причин повышения риска развития депрессии в перинатальном периоде. Фолиевая кислота обеспечивает поддержание физиологического уровня моноаминовых нейротрансмиттеров в головном мозге. Полиненасыщенные жирные кислоты определяют структуру и свойства фосфолипидных мембран в организме в целом и в головном мозге в частности; играют ключевую роль в функционировании рецепторов, обмене нейротрансмиттеров и передаче сигналов. Повышенные потребности в питательных веществах во время беременности в сочетании с неадекватным потреблением питательных веществ до беременности могут привести к развитию выраженного дефицита к моменту родов. Диетарная коррекция является экономически оправданным способом предотвращения симптомов депрессии при беременности. Дополнительное экзогенное поступление в организм фолиевой кислоты и докозагексаеновой кислоты обеспечивает функционирование нейротрансмиттеров – ключевых элементов связи между питанием и депрессией.

Ключевые слова: витамин B9 (фолиевая кислота), витамин D, докозагексаеновая кислота, йод, послеродовая депрессия.

Беременность и лактация являются критическими периодами в жизни женщины, когда необходимость дополнительного поступления питательных веществ в организм не вызывает сомнений. Это относится в том числе и к профилактике материнской депрессии, которая является одним из самых распространенных послеродовых состояний. 

Перинатальная (материнская) депрессия может возникнуть во время беременности и/или в течение 12 мес после родов [1]. Согласно данным литературы, суммарная распространенность материнской депрессии в странах с высоким уровнем дохода составляет 11% во время беременности и 13% – после родов [2]; в странах со средним и низким уровнем дохода – 16 и 20% соответственно [3]. 

Перинатальная депрессия находится в центре внимания международного медицинского сообщества, так как может иметь серьезные и долгосрочные неблагоприятные последствия для женщин и их детей.

Тема перинатальной депрессии на территории нашей страны длительное время табуировалась и активно не изучалась, в связи с чем отсутствуют достоверные статистические данные по ее распространенности. 

Профилактика дефицита питательных веществ должна начинаться на этапе прегравидарной подготовки путем формирования здорового пищевого поведения и приема базовых нутриентов в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Алиментарный фактор может играть решающую роль при слабо выраженных симптомах и быть вспомогательным в тяжелых случаях депрессии. Поскольку назначение беременной женщине антидепрессантов является фактором риска для плода, алиментарный фактор можно рассматривать как потенциально представляющий возможность применять более низкую дозу антидепрессантов и соответственно снизить негативное действие ЛС на плод, обеспечивая при этом тот же уровень терапевтического эффекта для матери [4]. Женщины с пренатальной депрессией имеют повышенный риск осложнений беременности, включая преэклампсию, осложнения в родах [5]. 

Установлены патогенетические механизмы, связывающие недостаточную обеспеченность отдельными микронутриентами и развитие депрессивных состояний [6]. Дефицит питательных веществ, необходимых для синтеза нейротрансмиттеров, может напрямую оказывать влияние на настроение [7].  

Патогенетические механизмы развития послеродовой депрессии 
Выявлены три основные патофизиологические причины перинатальной депрессии: низкий уровень нейромедиаторов (серотонина, дофамина и норадреналина) в головном мозге; влияние дефицита полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) (докозагексаеновой кислоты) на нейромембраны; гормональные изменения, которые происходят во время и после беременности [4].  

Сниженная продукция нейромедиаторов дофаминергической и серотонинергической систем и соответственно более низкая их концентрация в головном мозге является одним из основных патогенетических путей развития депрессивных расстройств [8]. Несмотря на несколько гипотез о специфической роли, которую моноаминовые нейромедиаторы играют в формировании депрессии, исследования по выявлению поломок в моноаминовой системе продолжаются [9]. При этом основополагающая роль отводится фолиевой кислоте, достаточное содержание которой обеспечивает поддержание физиологического уровня моноаминовых нейротрансмиттеров в головном мозге [10]. 

ПНЖК определяют структуру и свойства фосфолипидных мембран в организме в целом и в головном мозге в частности [11]. Они играют ключевую роль в функционировании рецепторов, обмене нейротрансмиттеров и передаче сигналов. Наиболее значимой омега-3-полиненасыщенной жирной кислотой является докозагексаеновая (ДГК), концентрация которой наиболее высока в центральной нервной системе. Высокие концентрации ДГК необходимы для обеспечения физиологической чувствительности серотониновых рецепторов в головном мозге. Диетические профили ПНЖК, включая ДГК, значимо изменились за последние 30 лет, что могло повлиять на биохимические процессы мозга [12]. У пациентов с депрессией выявляются сниженные концентрации n-3 жирных кислот, что ведет к повышению содержания воспалительной арахидоновой кислоты в клеточных мембранах [13]. Дефицит ПНЖК, в частности ДГК, изменяет текучесть и структуру мембран нейронов. Такие изменения могут влиять на метаболизм и передачу сигналов серотонина, норадреналина и дофамина [13].  

Гормональный фон резко меняется во время беременности: в частности, уровень эстрадиола увеличивается в 50 раз [14]. Предполагается, что гормоны, включая прогестерон, эстрадиол, пролактин, тиреотропный гормон и тироксин, играют важную роль в патогенезе материнской депрессии [15]. 

Гормональная депрессия может быть связана с низким уровнем сывороточного эстрогена или изменениями в выработке гонадотропных гормонов. Последние блокируют нейромедиаторы, вызывая симптомы депрессии. В качестве факторов, влияющих на перинатальную депрессию, были исследованы несколько связанных с гормонами механизмов, задействующих гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и кортизол, а также эстроген, прогестерон, тестостерон и окситоцин. В некоторых исследованиях у пациенток с депрессией выявлен сниженный уровень кортизола [15, 16].  

В исследовании Pedersen et al. изучена связь между состоянием щитовидной железы на поздних сроках беременности и показателями перинатальной депрессии у 31 женщины с нормальным уровнем гормонов щитовидной железы [17]. Измерялся уровень свободного тироксина и проводилась оценка настроения по шкале Бека и Эдинбургской шкале послеродовой депрессии. Результаты продемонстрировали, что показатели свободного тироксина достоверно отрицательно коррелировали с показателями депрессии после родов [17]. Адекватное потребление йода у женщин детородного возраста (150 мкг/день) имеет важное значение для формирования оптимальных запасов, особенно в период преконцепции. Поскольку во время беременности дополнительный йод необходим для повышенного синтеза гормонов щитовидной железы, йодную профилактику необходимо начинать на этапе прегравидарной подготовки. Суточная потребность в йоде для беременной и кормящей женщины составляет 250–300 мкг/сут. Частично потребность может быть компенсирована регулярным приемом базового витаминноминерального комплекса, содержащего йод [18, 19]. Беременность является наиболее мощным фактором, который может переводить йодный дефицит в патологический процесс, развивающийся и в организме матери, и у плода [20]. 

Изучение взаимодействия нейротрансмиттеров и гормонов, связанных с беременностью, может иметь важное значение для понимания нейробиологии перинатальной депрессии. Женщины, у которых до беременности имело место депрессивное расстройство, более склонны к развитию послеродовой депрессии, чем женщины, у которых до беременности не было симптомов депрессии. Существуют критические нутриенты, дефицит которых, при отсутствии дополнительного экзогенного поступления, развивается во время беременности и усугубляет патологические изменения, которые приводят к развитию депрессивных симптомов [1, 21, 22]. 

Фолаты и гомоцистеин в патогенезе депрессии 
Фолаты/фолиевая кислота – критические факторы метаболизма гомоцистеина, который является предшественником в биосинтезе моноаминовых нейротрансмиттеров серотонина, дофамина и норэпинефрина [16]. 

Фолаты напрямую влияют на скорость синтеза тетрагидробиоптерина, ко-фактора гидроксилирования триптофана, непосредственно участвующего в биосинтезе дофамина, норэпинефрина и серотонина. Роль этих нейротрансмиттеров изучена в патогенезе депрессии [23]. Таким образом, неспособность выработать достаточное количество тетрагидробиоптерина, ко-фактора в биосинтезе моноаминовых нейротрансмиттеров, вследствие дефицита фолатов, приводит к снижению продукции нейротрансмиттеров, что способствует повышению риска депрессии в перинатальный период.  

Гомоцистеин является серосодержащей аминокислотой и ключевым компонентом двух основных метаболических путей: реметилирования до метионина (требующего фолата и витамина B12) и транссульфурации до цистатионина. Эти метаболические пути координируются S-аденозилметионином SAMe [21]. Как только метионин образуется, его большая часть активируется с образованием SAMe в фолатзависимой реакции. SAMe служит донором метила в неврологических реакциях, таких как синтез нейротрансмиттеров, образование мембранных фосфолипидов и метаболизм нуклеиновых кислот [23]. Высокие уровни гомоцистеина могут влиять на симптомы депрессии за счет снижения выработки SAMe в сочетании с увеличением выработки S-аденозилгомоцистеина (SAH), что приводит к нарушению синтеза нейротрансмиттеров и мембранных фосфолипидов. 

Высокие уровни гомоцистеина и дефицит фолата являются факторами риска не только перинатальной депрессии, но и других осложнений беременности: преэклампсии, самопроизвольного аборта, отслойки плаценты, рождения ребенка с низкой массой тела [21]. В многочисленных исследованиях показано, что прием фолиевой кислоты предотвращает развитие дефектов нервной трубки и снижает частоту рождения детей с низкой массой тела [24]. Дефицит фолата сам по себе может привести к перинатальной депрессии, а также к возникновению различных осложнений беременности, что в свою очередь может вызвать депрессию у женщины. Таким образом, прием фолиевой кислоты в период преконцепции и во время беременности может снизить риск неблагоприятных исходов как  путем профилактики осложнений беременности и снижения количества новорожденных с патологией, так и путем снижения формирования у женщин перинатальной депрессии [1].  

В ряде двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований успешно использовалась фолиевая кислота для усиления антидепрессивного эффекта проводимой фармакотерапии. 

Установлено, что при низком содержании фолатов в эритроцитах и плазме крови снижается эффективность терапии антидепрессантами [23]. В плацебо-контролируемом исследовании 127 пациенток с тяжелой депрессией, диагностированной по критериям DSM-III-R (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders), были случайным образом распределены на две группы. Первая группа получала фолиевую кислоту 500 мкг/сут и флуоксетин 20 мг/сут, вторая – плацебо идентичного вида в дополнение к приему флуоксетина 20 мг/сут. Повторный осмотр через десять недель показал значительно более низкие оценки по шкале Гамильтона в группе лиц, получавших флуоксетин и фолиевую кислоту. Исследователи пришли к выводу, что добавление к терапии фолиевой кислоты – простой метод значительного усиления антидепрессивного эффекта флуоксетина [25]. Проведенные исследования подтвердили наличие у фолиевой кислоты собственного антидепрессивного действия.  

Chong et al. изучили взаимосвязь между концентрацией фолиевой кислоты и витамина В12 в плазме крови во время беременности с антенатальной и послеродовой депрессиями [26]. В когортном исследовании GUSTO в Сингапуре у женщин на 26–28-й неделе беременности определяли содержание фолиевой кислоты и витамина B12 в плазме крови. Выраженность симптомов депрессии устанавливали с помощью Эдинбургской шкалы послеродовой депрессии (EPDS) в течение того же периода и через 3 месяца после родов. Показатели EPDS ≥15 во время беременности или ≥13 в послеродовом периоде рассматривались как свидетельство вероятной депрессии. Из 709 женщин у 7,2% (n = 51) были выявлены признаки вероятной антенатальной депрессии и у 10,4% (n = 74) – признаки вероятной постнатальной депрессии. Концентрации фолиевой кислоты в плазме были статистически значимо ниже у пациенток с вероятной антенатальной депрессией, чем без (p = 0,011). Более низкий уровень фолиевой кислоты в плазме во время беременности ассоциирован в данном исследовании с антенатальной депрессией, аналогичной ассоциации с послеродовой депрессией не выявлено [26]. Концентрации витамина В12 в плазме не были связаны с рисками развития перинатальной депрессии. 

Считается, что повышенное содержание в крови гомоцистеина является индикатором функциональной фолатной недостаточности и повышает риск выкидыша и таких осложнений течения беременности, как эклампсия и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты [21]. Фолатный дефицит и полиморфизм метилтетрагидрофолатредуктазы ассоциированы с отслойкой или инфарктами плаценты, спонтанными абортами, привычным невынашиванием вследствие распространенных дефектов формирования и созревания элементов трофобласта и плацентарного сосудистого русла [27].  
Целесообразным является продолжение дополнительного потребления фолиевой кислоты в профилактической дозировке 400 мкг в течение всей беременности, даже после закрытия нервной трубки, с целью снижения риска других возможных осложнений и развития перинатальной депрессии. 

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в патогенезе депрессии 
ПНЖК семейства омега-3 называются незаменимыми, потому что они не могут быть эндогенно синтезированы в организме и должны в обязательном порядке потребляться с пищей. Эйкозапентаеновая кислота (ЭПК; 20:5n-3) и докозагексаеновая кислота (ДГК; 22:6n-3) – n-3 длинноцепочечные ПНЖК (ДЦПНЖК), которые преобладают в мозге и являются наиболее важными для психического здоровья. ЭПК и ДГК являются первичными производными n-3 длинноцепочечных жирных кислот. Полиненасыщенные жирные кислоты – ключевые структурные компоненты фосфолипидных мембран в тканях всего тела и особенно мозга, где именно они определяют биофизические свойства нейрональных мембран [12]. ПНЖК контролируют текучесть мембран, ферментативную активность, связывание между молекулами и рецепторами, биохимические взаимодействия и движение питательных веществ. Жирные кислоты влияют на функцию восприимчивости рецепторов к моноаминовым нейромедиаторам и передачу сигналов. n-3 жирные кислоты накапливаются в мембранных фосфолипидах нервной ткани главным образом в виде ДГК, которая необходима для функционирования мозга [21]. Как наблюдательные, так и экспериментальные исследования подтверждают связь между обеспеченностью организма n-3 жирными кислотами и риском развития депрессивных расстройств [28]. 

n-3 ДЦПНЖК – предшественники специфических простагландинов и лейкотриенов, которые являются мощными вазодилататорами и ингибиторами агрегации тромбоцитов. Кроме того, n-3 ДЦПНЖК ингибируют синтез цитокинов и митогенов, что приводит к снижению воспалительной реакции [20]. 

Наиболее значимой n-3 ДЦПНЖК в мозге является ДГК. За счет усиления текучести мембран высокие концентрации ДГК повышают чувствительность серотониновых рецепторов [1]. 

Исследования, выполненные в США, показали, что соотношение поступающих в организм n-6 ДЦПНЖК (арахидоновой (АК)) к n-3 ДЦПНЖК значительно изменилось – с 1 : 1 до 1890 г. до 10 : 1 и 25 : 1 в настоящее время [29]. Высказывается предположение, что этот резкий сдвиг в структуре потребления, вызванный увеличением потребления растительных масел в 2–3 раза и снижением поступления n-3 ДЦПНЖК из рыбы, является причиной роста числа депрессивных расстройств среди населения. АК конкурирует с ЭПК и ДГК за мембранное пространство и превращение в биологически эффективные эйкозаноиды. Когда АК присутствует в изобилии, производство эйкозаноидов становится избыточным, что оказывает влияние на функции иммунной, сердечно-сосудистой, почечной, костной и центральной нервной систем [20].  

Дефицит n-3 жирных кислот изменяет состав жирных кислот мембран органов, включая мозг; это приводит к изменению вязкости мембраны. Изменения вязкости мембран влияют на метаболизм серотонин-5-гидрокситриптамина, нейромедиатора, связанного с патофизиологией депрессии. У пациентов с депрессией снижены концентрации n-3 жирных кислот, особенно ДГК, в мембранах эритроцитов и повышено соотношение АК : ЭПК. Эти изменения связаны с низким потреблением n-3 жирных кислот в рационе [28]. Имеются эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что низкое потребление n-3 жирных кислот в рационе может быть фактором, вызывающим тяжелое депрессивное расстройство [30]. 

ДГК особенно важна во время беременности, поскольку это соединение быстро накапливается в нервной ткани плода начиная с первого триместра. Наличие запасов ДГК требуется для полноценного развития мозга в течение первого года постнатального периода [28]. Восполнять повышенные потребности в ДЦПНЖК необходимо с первого триместра беременности, поэтому целесообразно проводить профилактику дефицита начиная с этапа прегравидарной подготовки. Материнские концентрации ЭПК и ДГК в плазме крови снижаются во время беременности, особенно во втором триместре, и истощаются к концу большинства беременностей. Статус ДГК не возвращается к своему первоначальному уровню до более чем 6 мес – одного года после родов в том случае, если сапплементацию не проводить [18]. У женщин, которые не дополняют свой рацион n-3 жирными кислотами, может развиться дефицит ДГК, который связан с серьезными депрессивными расстройствами [12]. В одном исследовании ученые сравнили состав жирных кислот вскоре после родов у женщин, у которых развилась послеродовая депрессия, и у женщин, у которых этого не произошло. Соотношение жирных кислот Омега-6/Омега-3 после родов было значительно выше в группе с депрессией по сравнению с контрольной группой [31]. В подавляющем большинстве проведенных исследований продемонстрировано, что концентрации n-3 ДЦПНЖК в крови ниже, отношение n-6 к n-3 ДЦПНЖК значимо выше у пациенток с депрессией по сравнению со здоровыми контрольными субъектами. Выявлена отрицательная коррелятивная зависимость между концентрацией n-3 ДЦПНЖК в крови и тяжестью депрессивного расстройства [1, 20]. 

Частое потребление рыбы и морепродуктов (более двух порций в неделю) связано со снижением риска депрессии [32]. В экологическом исследовании с участием 23 стран потребление рыбы на душу населения (p < 0,001) и концентрации ДГК в материнском грудном молоке (p < 0,001) имели отрицательную корреляцию с показателями послеродовой депрессии. Исследование 112 женщин через 32 нед после родов показало, что послеродовая депрессия была связана с более низким уровнем ДГК в плазме крови [33]. Уровень ДГК в сыворотке и сумма n-3 ДЦПНЖК сразу после родов были ниже, а соотношение n-6 и n-3 ДЦПНЖК было выше у женщин, у которых впоследствии развились депрессивные симптомы через 6–10 мес после родов, по сравнению с женщинами, у которых симптомы депрессии отсутствовали [34]. 
Экспериментальные исследования на животных показали, что ограничение поступления в организм n-3 жирных кислот во время беременности и кормления приводит к нарушению функции нервной системы у потомства [35]. В международном исследовании при сравнительном анализе потребления морепродуктов, содержания ДГК в материнском молоке и частоты выявления послеродовой депрессии показано, что более низкие концентрации ДГК в материнском молоке и более низкие национальные показатели потребления морепродуктов ассоциированы с более высокой частотой выявления депрессивных симптомов у женщин в послеродовом периоде [36]. 

В эксперименте на животных (крысы), получавших диету с дефицитом ДГК, показано, что при снижении содержания ДГК в мозге наблюдается снижение концентрации дофамина и в нервной ткани [37]. Это говорит о том, что незаменимые жирные кислоты играют значимую роль в производстве нейротрансмиттеров.

В случай-контроль исследовании Rees et al. продемонстрировано, что наиболее значимыми биомаркерами статуса организма по ДЦПНЖК, определяющими степень защищенности от развития симптомов депрессии, являются: высокий уровень ДГК, высокий уровень общего n-3 ДЦПНЖК и низкое соотношение n-6:n-3 ДЦПНЖК [38]. Группы экспертов США и Европейских стран (Германия, Австрия, Швейцария и др.) рекомендуют беременным и кормящим женщинам потреблять не менее 200 мг ДГК в день в составе витаминно-минеральных комплексов. Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) и Международная ассоциация по перинатальной медицине (WSPM) также рекомендуют беременным и кормящим женщинам дополнительно потреблять до 200 мг ДГК [39]. 

Связь обеспеченности витамином D с депрессивными расстройствами 
Исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что низкий статус витамина D на ранних сроках беременности был связан с усилением депрессивных симптомов во время беременности: для каждых 10 нМ снижения концентрации витамина D риск депрессивных симптомов возрастал на 5% [40]. 

В китайском когортном исследовании с низким риском систематической ошибки в пяти из шести областей было обнаружено защитное влияние уровней витамина D на частоту развития послеродовой депрессии (p < 0,001) [41]. 

Наконец, Robinson et al. в австралийской когорте использовали укороченную версию опросника EPDS и обнаружили, что у женщин в самом низком квартиле уровней витамина D (<20 нг/мл) был выше риск депрессии через 3 дня после родов (p = 0,0006) [42].  
Все приведенные данные подтверждают необходимость нормализации уровня витамина D в период преконцепции и его поддержание во время беременности и кормления грудью, в том числе и с целью профилактики депрессивных расстройств.  

Заключение 
Послеродовая депрессия является проблемой для здравоохранения, поскольку ее распространенность, по данным эпидемиологического анкетирования, колеблется от 10 до 15%. Депрессия рассматривается не только как фактор повреждения у родильницы, но и как фактор, оказывающий воздействие на развитие ребенка в ранний период и определяющий его развитие в последующем [1, 43]. 

Повышенные потребности в питательных веществах во время беременности в сочетании с неадекватным потреблением питательных веществ до беременности могут привести к развитию выраженного дефицита к моменту родов. Восстановление развившегося дефицита микронутриентов после родов происходит более медленно, дефицит распространяется и на период кормления [44]. 

Диетарная коррекция является экономически оправданным способом предотвращения и лечения симптомов депрессии при беременности. Дополнительное экзогенное поступление в организм фолиевой кислоты и ДГК обеспечивает функционирование нейротрансмиттеров – ключевых элементов связи между питанием и депрессией [8, 9]. Недостаточное поступление фолиевой кислоты нарушает синтез и метаболизм серотонина и других моноаминовых нейротрансмиттеров. Низкие уровни серотонина, дофамина и норэпинефрина снижают синтез в организме S-аденозилметионина, универсального донора метила, который участвует в образовании мембранных фосфолипидов и синтезе нейротрансмиттеров. Уменьшение количества мембранных фосфолипидов нарушает прохождение нейротрансмиттеров через клеточные мембраны [45]. В ряде обсервационных исследований с участием женщин в перинатальный период показано, что у женщин с послеродовой депрессией уровни ДГК в плазме крови ниже по сравнению с женщинами без депрессии [46]. 

Имеющиеся в литературе данные говорят об эффективности проведения профилактики послеродовой депрессии путем сапплементации. Применение витаминно-минеральных комплексов, содержащих ключевые микронутриенты, с целью профилактики развития депрессивных состояний необходимо начинать с прегравидарной подготовки.  

Витаминно-минеральные комплексы, разработанные в соответствии с физиологическими потребностями и содержащие полиненаcыщенные жирные кислоты, могут применяться как дополнение к пищевому рациону у беременных и кормящих женщин с депрессивными состояниями. 

Примером такого комплекса является Витажиналь^® Мама, в состав которого входят ключевые компоненты (фолиевая кислота, йод, витамины D и Е) для нутритивной поддержки женщины в период преконцепции, в течение всей беременности и лактации. Поступление только базовых микронутриентов на уровне пищевой суточной потребности позволяет обеспечивать физиологические процессы, избегать негативных взаимодействий, а также в случае необходимости, дополнительную направленную витаминопрофилактику и/или витаминотерапию. Содержание ДГК позволяет использовать Витажиналь^® Мама в качестве диетарного компонента в дополнение к стандартной терапии или профилактике симптомов депрессии при беременности и в послеродовом периоде. 

Информация о финансировании 
Финансирование данной работы не проводилось. 

Конфликт интересов 
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.